Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Kardiyoloji Bilim Dalı Öğretim Üyesi, Akciğer Damar Hastalıkları Araştırma Derneği Yönetim Kurulu Üyesi, Türk Pediatrik Kardiyoloji ve Kalp Cerrahisi Derneği -Pulmoner Hipertansiyon ve Kalp Yetersizliği Çalışma Grubu Başkanı Prof. Dr. Serdar Kula, Fikir Liderleri Dergisi okurları için yazdı: “Tarihsel ve Pediatrik Açıdan Pulmoner Hipertansiyona Kısa Bir Bakış!..”
Pulmoner hipertansiyon, nadir hastalıklar kategorisinde dinamik bir ivme gösteren ve artık neredeyse 130 yıl önce tıp literatürüne girdiği noktanın çok ötesinde farkındalığa sahip bir hastalıktır.
Alman doktor Ernst von Romberg’in 1891 yılında bir otopsi sırasında pulmoner arterlerde artmış kalınlaşmayı “Pulmoner vasküler skleroz” olarak adlandırmasıyla pulmoner hipertansiyon tarihi başlamış sayılmaktadır. Dr. von Romberg bu pulmoner arter kalınlaşmasının etiyolojisi konusunda şaşkındı çünkü görünürde pulmoner arterlerdeki bu değişime katkıda bulunan herhangi bir akciğer veya kalp hastalığı yoktu.
1901 yılında, Arjantin’deki Buenos Aires Üniversitesi’nde tıp profesörü olan Dr. Abel Ayerza, Dr. von Romberg’in keşfiyle yakından örtüşen dispne, kronik siyanoz ve pulmoner arter kalınlaşması ile ilişkili polisitemiden oluşan bir sendromu tanımladı. Dr. Ayerza’nın öğrencilerinden biri olan Dr. F. C. Arrillaga, daha sonra bu sendroma hocasına ithafen Ayerza hastalığı adını verdi. Dr. Arrillaga bu sendromu araştırmaya devam etti ve 1913’te hastalığa sifilitik pulmoner endarteritin neden olduğunu öne sürdü. Ancak bu da bir yanılgıydı!..
Dr. von Romberg ve Dr. Arrillaga pulmoner hipertansiyon konusunda kafası karışık olan ilk bilim insanları değildi. 1950’lere kadar, pulmoner hipertansiyon etiyolojisine ilişkin çelişkili raporlar literatüre yansımış ve pulmoner arter basıncı için gerçek bir tanısal test olmadığından, bu durum sağ kalp kateterizasyonunun klinik uygulamaya kabul edilmesine kadar devam etmiştir.
Yaklaşık yirmi yıllık kafa karışıklığının ardından, Massachusetts Genel Hastanesi Patoloji Bölümü’nden Dr. Oscar Brenner, Ayerza’nın hastalığının nihayetinde akciğer hastalığının neden olduğu kalp yetmezliğinden kaynaklandığını kesin olarak doğruladı. Ancak, Brenner pulmoner vasküler hastalığı sağ ventrikül hipertrofisi ile ilişkilendirememiş ve bunları ayrı ayrı bilinmeyen nedenlere bağlamıştır. Pulmoner arter sklerozu ile sağ ventrikül hipertrofisi arasındaki bağlantının netleşmesi için 50 yıl daha geçmesi gerekmiştir.
1960’ların sonlarında, kilo kaybı için iştah kesici olarak reçetesiz satılan aminorex fumarate tüketimini takiben pulmoner hipertansiyon hastalarının sayısında “Salgın!” niteliğinde bir artış meydana gelmiştir. İlaç ilk olarak 1965 yılının Kasım ayında Avusturya, İsviçre ve Almanya pazarlarında piyasaya sürülmüş ve ardından ortaya çıkan PAH salgını nedeniyle 1968 yılının Ekim ayında toplatılmıştır. Ne yazık ki hastaların yarısı salgını takip eden 10 yıl içinde ölmüştür. Bu olay, genetik yatkınlık olasılığı ve hastalığa neden olan tetikleyiciler ve mekanizmalar da dahil olmak üzere pulmoner hipertansiyon patogenezine ilişkin başka sorulara yol açmıştır.
Bu salgının ardından Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ), “Primer pulmoner hipertansiyon” veya PPH olarak bilinen hastalığı net bir şekilde tanımlamak için 1973 yılında Cenevre’de bir toplantı düzenledi.
Cenevre’deki ilk toplantıdan tam 25 yıl sonra 1998 yılında DSÖ, Fransa’nın Evian kentinde ikinci kez toplandı. Bu ikinci toplantının gündeminde tüm pulmoner hipertansif hastalıkların sınıflandırılması vardı. Bugün kullandığımız beş pulmoner hipertansif hastalık kategorisinin tanımlanmasının temelleri bu toplantıda atılmıştır. (Tablo 1)
PAH patogenezinin altında yatan mekanizmaların daha iyi anlaşılması ile yeni bir sempozyum ihtiyacı doğmuş ve 2003 yılında İtalya’nın Venedik kentinde III. Dünya Sempozyumu toplanmıştır. O dönemdeki araştırmalar daha çok PAH’ın moleküler ve patogenetik temellerine, daha az oranda tanı ve tedaviye odaklanmaktaydı.
Aradan geçen yıllarda birçok dünya sempozyumu yapılarak pulmoner hipertansiyon konusundaki bilgiler hızla güncelendi. Şimdilerde gözümüz ve kulağımız 29 Haziran – 1 Temmuz tarihleri arasında Barselona’da yapılacak olan 7. Dünya Pulmoner Hipertansiyon Sempozyumu’nda. (Yazı kaleme alındığında yapılmamıştı.)
Çocuklarda pulmoner hipertansiyon farklı mı?
Pulmoner hipertansiyon yolculuğumuzda çocuklar son yıllara kadar tabiri caiz ise “Öksüz” kalmıştı diyebiliriz. Çocuklar üzerinde yeterince çalışma olmaması, kullanılan ilaçların ve izlem parametrelerinin çocuklar için geçerliliğinin gösterilememiş olması gibi nedenlerle çocuk hastaların takipleri erişkin deneyimlerinin gölgesinde ilerliyordu.
Son iki kılavuzda artık çocuklar için çok daha net ifadeler görmeye başladık. Her geçen gün yapılan yeni araştırmalarla erişkin ve çocuk pulmoner hipertansiyon hastalarının birbirlerinden oldukça önemli farkları olduğu görüldü. Bu farkların tanımlanması hem izlem hem de tedavi protokolleri açısından önemli katkılar sağladı.
Öncelikle genel PAH tanımı infantlara uygulanamaz çünkü; çocukların ortalama sistemik arteriyel basınçları çoğu zaman <70 mmHg’dır. Bu nedenle ortalama PA basıncının (mPAP) ortalama sistemik arteriyel basınca (mSAP) oranının kullanılması daha anlamlı olabilir. Ya da sistolik pulmoner arter basıncının sistolik sistemik basınca oranı (sPAP/sSAP >0,4).
Erişkin ve çocuk hastalar arasında patobiyolojik açıdan da bazı farklar vardır. Yetişkin IPAH/HPAH’da olayın geri dönüşümsüz olduğunu gösteren fibrozis, pleksiform lezyonlar ön plandayken; çocuk hastalarda medial hipertrofi ön plandadır. Bir yaşın altındaki 11 çocukta postmortem incelemede, çocukların hepsinde ciddi medial hipertrofi, 3 tanesinde intimal fibrozis görülmüş ve hiçbirinde pleksiform lezyon görülmemiştir. Tanı anında ciddi artmış pulmoner arter basıncı ve pulmoner damar direncine karşın çocukların çoğu fonksiyonel sınıf I ya da II’dir (%64); erişkinlerde bu oran %25-44’tür.
İnfantlarda medial hipertrofi ve intimal proliferasyon çok hızlı gelişir. Bu aşırı intimal proliferasyon küçük pre asiner ve terminal bronşiolar arteriolleri tıkayarak PVR’de artışa ve intimal fibrozis gelişmeden ölüme neden olur. Bu durum, çocuklarda kliniğin hızlı gelişmesini ve ani ölümlerin erişkinlere göre daha fazla olmasını açıklar. Bu nedenle çocuklarda erken kombinasyon erişkinlere göre daha önemlidir. Etyolojik açıdan da çocuk ve erişkinler arasında önemli farklar bulunmaktadır. (Şekil 1)
Takipte kullanılan parametreler ve risk kriterleri açısından da önemli farklar bulunur. Erişkinler için birçok parametrenin net limitleri belirlenmiş iken, çocukların büyüyen organizmalar olması nedeniyle kesin değerler verilmesi mümkün değildir. Bu nedenle birçok parametre için persentil eğrileri ya da z skorları kullanılır. Erişkinler için çok değerli olan 6 dakika yürüme testinin de 6 yaşından küçük çocuklarda geçerliliği yoktur.
Bu gibi birçok nedenle tedavi planı için pulmoner hipertansiyonda risk belirlenmesi gerektiğinde çocukların risk kriterleri erişkinlerden farklı olacaktır. Son kılavuz ışığında hazırlanan pediatrik risk skoru hesaplama makinelerine Şekil 2’deki kare kodlar aracılığıyla ulaşabilirsiniz.
Tedavi konusunda pediatrik hastaların karşılaştığı en büyük sorun çoğu ilacın çocuklar için kullanım onayının olmamasıdır. Şu an bosentan ve sildenafil dışındaki tüm ilaçlar çocuklarda endikasyon dışı başvuru ile kullanılmaktadır. Bosentan ve sildenafilin 1 yaş altında kullanım endikasyonları da yoktur.
Sonuç olarak pediatrik pulmoner hipertansiyon, nadir bir hastalık olan pulmoner hipertansiyonun daha da nadir bir hasta grubunu temsil etmektedir. Ancak, hızla artan tedavi seçenekleri, farkındalık ve klinik/kayıt çalışmaları ile bu alanda geçmiş yıllara göre daha hızlı bilgi kazanımı sağlanmaktadır.
Bugünlerde pulmoner hipertansiyon tedavisinde yeni ilaçların FDA onaylarına dair birbiri ardına aldığımız haberler pulmoner hipertansiyonun geleceğine dair çok umut verici. Umarız en kısa sürede bu ilaçların pediatrik kullanımına dair deneyimler artar ve çocuk hastalarımızın tedavilerinde de yeni seçenekleri değerlendirme fırsatımız olur. ⭐️
Kaynaklar:
1. Fishman AP. Primary pulmonary arterial hypertension: A look back. J Am Coll Cardiol. 2004;43(12, Supplement):S2-S4. doi:10.1016/j.jacc.2004.03.019 2. Euler U, Liljestrand G. Observations on the pulmonary arterial blood pressure in the cat. Acta Physiol Scand. 2008;12:301-320. doi:10.1111/j.1748-1716.1946.tb00389.x 3. Fishman AP. Respiratory gases in the regulation of the pulmonary circulation. Physiol Rev. 1961;41(1):214-280. 4. Haworth SG. Pulmonary hypertension in the young. Heart 2002; 88: 658–664 5. Wagenvoort C, Wagenvoort N. Primary pulmonary hypertension: a pathologic study of the lung vessels in 156 clinically diagnosed cases. Circulation 1970; 42: 1163–1184 6. Haworth SG. Development of the normal and hypertensive pulmonary vasculature. Exp Physiol 1995; 80: 843–853
Yorum yaz
Yorum yapabilmek için oturum açmalısınız.